Es 1954, en plena Guerra Fría. Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio), un alguacil de Estados Unidos de América y Chuck Aule (Mark Ruffalo), su compañero de investigaciones, son llamados a Shutter Island para investigar la inverosímil desaparición de una astuta asesina en serie de una celda bajo llave dentro del impenetrable Hospital Ashecliffe. Rodeado de sagaces psiquiatras y peligrosos pacientes psicóticos en la remota isla azotada por lluvias y vientos huracanados.